Article escrit per la doctora Magda Campins Martí, cap del Servei de Medicina Preventiva i Epidemiologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron.

A finals de desembre de 2019, la Comissió Municipal de Salut i Sanitat de Wuhan (província de Hubei, Xina) va notificar els primers casos d’una pneumònia greu d’etiologia desconeguda.

Pocs dies després, a principis de gener, ja s’havia descrit l’agent etiològic i les autoritats sanitàries xineses havien compartit la seva seqüència genètica. Es tractava d’un nou coronavirus, que va ser anomenat posteriorment SARS-CoV-2, i que és el responsable de la malaltia denominada COVID-19.

El 30 de gener de 2020, l’OMS va declarar el brot d’emergència de salut pública d’importància internacional, i l’11 de març, la pandèmia mundial.

Des de la notificació per part de les autoritats xineses fins al dia d’avui, l’evolució de la malaltia ha estat insòlita i excepcional. I és que ja s’han notificat més de 10 milions de casos confirmats arreu del món i més de 500.000 morts. A Espanya, els casos confirmats ja superen els 248.000 i, malauradament, forma part dels 10 països amb més incidència i amb més morts registrades per aquesta malaltia.

Estructuralment, el SARS-CoV-2 és un virus esfèric d’ARN que conté 4 proteïnes estructurals: la proteïna S (spike protein), la proteïna E (envelope), la proteïna M (membrane) i la proteïna N (nucleocapsid).

La proteïna S conté el domini d’unió al receptor cel·lular ACE-2 (receptor de l’enzim convertidor de l’angiotensina 2) i, per tant, és la proteïna que determina el tropisme del virus. Aquesta proteïna permet la fusió de la membrana viral i la membrana cel·lular i alliberar el genoma viral dins la cèl·lula per infectar-la. El virus es replica fonamentalment al tracte respiratori, al cor i als ronyons, òrgans on hi ha més receptors d’ACE-2.

Figura 1: SARS-CoV-2. Font: Biblioteca d’imatges del CDC

Aconseguir una vacuna, juntament amb un tractament, per fer front a la infecció per SARS-CoV-2 és una necessitat real i una prioritat sanitària i social. Es necessita una vacuna eficaç per controlar la disseminació o, almenys, alleugerir l’impacte de la pandèmia; i és indispensable garantir-ne la seguretat. En condicions normals, el desenvolupament d’una vacuna tarda una mitjana de deu anys, però la cursa per la recerca d’una vacuna per prevenir la COVID-19 s’ha accelerat al màxim i amb tecnologies fins ara no utilitzades per a la fabricació d’aquests fàrmacs.

El SARS-CoV-2 utilitza la proteïna S (spike protein) per unir-se als receptors ACE-2 de la superfície de les cèl·lules. Per induir una resposta immune enfront a aquesta infecció és necessari que la vacuna contingui almenys una part d’aquesta proteïna o àcids nucleics que la codifiquin per la seva expressió.

L’OMS, en un informe del 24 de juny de 2020, indica l’existència de 141 estudis en curs (16 en fase clínica i 125 en fase preclínica). D’aquests 125, 5 s’estan desenvolupant a Espanya.

Figura 2. Situació actual del desenvolupament de vacunes enfront al SARS-CoV-2. Informe de l’OMS del 24 de juny.  Font: Elaboració pròpia, 26 de juny de 2020.

De les 16 vacunes amb les quals ja s’han iniciat els primers assajos clínics, 4 contenen el virus sencer inactivat, 6 contenen RNA o DNA que codifica per la proteïna spike, 3 contenen un vector viral no replicatiu amb el material genètic per codificar spike, i 3 contenen una subunitat proteica que conté l’spike o només el domini d’unió al receptor cel·lular ACE-2.

Les tres vacunes en fase mes avançada d’investigació són les següents:

La vacuna ChAdOx1 nCoV-19, desenvolupada per la Universitat d’Oxford (Regne Unit) i AstraZeneca; és la primera en fase clínica en humans a Europa. Aquesta vacuna es basa en un vector d’adenovirus de ximpanzé no replicatiu que expressa la proteïna S del virus. S’ha observat que indueix una resposta immune específica en ratolins i en macacos, tant d’anticossos neutralitzants com a nivell de resposta cel·lular. A més, s’han fet estudis en macacos immunitzats, als quals 28 dies després se’ls va inocular virus SARS-CoV-2; es va observar que, en contrast amb els animals que van rebre placebo, els vacunats no desenvolupaven dany pulmonar després de l’exposició al virus i es reduïa significativament la càrrega i la replicació viral en el tracte respiratori inferior. Crida l’atenció però, que no hi va haver una reducció en la càrrega i replicació viral en el tracte respiratori superior. Per tant, evitaria la malaltia, però no la infecció.

La fase I de l’assaig ha inclòs mes de 1000 voluntaris adults sans, va començar el mes d’abril i ja ha finalitzat. Actualment, s’ha iniciat la fase II/III. Per la fase II de l’estudi es reclutaran 10260 subjectes ampliant el rang d’edat en què s’administra la vacuna, per incloure un petit grup de gent gran i nens (edats 56-69, més de 70, entre 5-12 anys). Els participants adults de les fases II/III seran randomitzats per rebre una o dues dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 o de la vacuna contra la meningitis meningocòccica (MenACWY), que serà utilitzada com a control.

El 2 de juny, l’Agència Reguladora de Salut del Brasil (ANVISA) va aprovar la inclusió del Brasil dins d’aquest assaig clínic. Brasil és una regió prioritària per l’estudi per la corba ascendent que experimenta de casos Covid-19.

La vacuna Ad5-nCoV, desenvolupada per Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention; Institute of Biotechnology, Academy of Military Medical Sciences, PLA of China i CanSino Biologial Inc., és una vacuna atenuada de subunitats que conté un vector viral recombinant, l’adenovirus humà 5, amb escassa capacitat de replicació que expressa la glicoproteïna S (Spike) del SARS-CoV-2. Entre el 16 i el 27 de març, 108 voluntaris sans entre 18-60 anys van ser reclutats en un centre de convalescència a Wuhan per participar a la fase 1 de l’estudi. Els resultats han estat publicats a The Lancet el 22 de maig i mostren que en tots els casos es produeix una resposta d’immunitat cel·lular als 14 dies de la vacunació, i que el pic de la resposta humoral s’assoleix als 28 dies. La immunogenicitat és major amb la dosis més alta, però també la reactogenicitat.

La resposta, tant l’humoral com la cel·lular, va ser menor en els individus amb anticossos preexistents contra l’adenovirus. L’estudi presenta certes limitacions que condicionen els resultats, com un seguiment de només 28 dies posteriors a la vacunació, el nombre limitat de participants, absència de grup control.

La fase II de l’assaig es troba en curs (es vol reclutar 500 subjectes de més de 18 anys), en la qual s’administren les dosis baixa i mitjana, i que analitzarà la seguretat i immunogenicitat de la vacuna. En aquesta fase també s’avaluarà la resposta de la vacuna en altres grups d’edat no inclosos a la fase I, com els majors de 60 anys. ​

La vacuna mRNA-1273, desenvolupada pel National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID, EUA) i la farmacèutica Moderna TX , Inc., conté RNA missatger (encapsulat nanoparticula lipídica) que codifica l’expressió la proteïna S completa del virus. La fase 1 de l’assaig (oberta i no aleatoritzada) va començar el 16 de març de 2020 amb pacients adults sans de 18 o més subdividits en 13 cohorts diferents per edat i dosi (10 micrograms [mcg], 25 mcg, 50 mcg, 100 mcg i 250 mcg) i el 18 de maig la farmacèutica va publicar una nota de premsa per anunciar resultats preliminars positius.

El 27 d’abril, la FDA dona l’aprovació per iniciar la fase 2, que continua en curs i en la qual es vol reclutar 600 persones de 18 anys o més. El 29 de maig es va vacunar al primer pacient i la data estimada de finalització és agost 2021. L’inici de la fase 3 està prevista pel juliol 2020.

A Espanya, hi ha en curs diversos projectes d’investigació relacionats amb el desenvolupament de vacunes enfront a la infecció per SARS-CoV-2 (taula 1), tots els quals en fase preclínica en el moment de publicar aquesta nota.

Taula 1. Vacunes enfront el SARS-CoV-2 en investigació a Espanya.

Un repte afegit al desenvolupament de una vacuna eficaç i segura enfront el SARS-CoV-2 es la capacitat de fabricació i la distribució de milions de dosis a nivell mundial en un temps record. Las noves plataformes de producció de vacunes basades en àcids nucleics i vectors virals poden augmentar la capacitat de producció massiva i reduir els costos, però cal tenir molt pressent que la competència entre països serà ferotge, i els països amb pocs recursos seran els mes desfavorits. Per tant, assegurar l’equitat en l’accés a les vacunes a ha de ser un dels principals objectius. Caldrà també establir criteris de priorització basats en el risc de vulnerabilitat a la infecció i risc d’exposició, fins que no es disposi d’una vacuna d’aplicació universal o de una elevada immunitat de grup o col·lectiva que permeti controlar de forma eficaç la transmissió del virus.

*Amb data 3 de setembre de 2020 hi ha 139 vacunes en desenvolupament, 30 en fases clíniques i 6 en fase III.